质子泵抑制剂的作用机制:在壁细胞处于非活动状态时,细胞浆内有大量小管泡,质子泵(即H+/K+-ATP酶)便贮存在小管泡膜内,当受到化学的、神经的、激素的刺激后,壁细胞内的小管泡迅速与分泌小管相融合,质子泵转移到小管膜上,并在有氧代谢中高能磷酸键产生的能量的参与下,将H+从pH为70.4的壁细胞浆中跨梯度转运到pH为10.0的分泌小管管腔内,最后进入胃腔。当质子泵抑制剂进入血液后,可自由通透生物膜,进入到壁细胞的分泌小管、小管泡腔的酸性环境中,立即与H+结合,且不再能透过生物膜。与H+结合后,质子泵抑制剂立即代谢产生活性产物亚磺酰胺,后者与质子泵中的α亚单位中的半胱氨酸残基形成二硫键结合。当质子泵受到抑制时,由于阻断了胃酸形成的最终步骤,所以,不论是基础胃酸分泌,还是各种形式引起的应激性胃酸分泌,都能受到有效的抑制。[2]目前已经上市或正在研发的产品主要有:埃索拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑、泰妥拉唑、雷贝拉唑、依索拉唑等。[3]

1.1埃索美拉唑镁研究背景和意义

埃索美拉唑镁(又称艾司奥美拉唑镁)是奥美拉唑的左旋异构体,是以单一光学异构体形式使用的质子泵抑制剂[4]。埃索美拉唑为弱碱,在胃壁细胞泌酸微管的高酸环境中活化,从而对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。[5]埃索美拉唑镁在水中微溶,在胃酸中不稳定,易降解,因为埃索美拉唑镁为弱碱性物质,且含有亚砜结构[6],见图1。

2002年,阿斯利康公司开发了埃索美拉唑,并成为了全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品,埃索美拉唑镁为埃索美拉唑的镁盐,埃索美拉唑镁的缓释胶囊已被USP收载。有临床研究表明,在生物代谢以及临床方面,埃索美拉唑镁较其他质子泵抑制剂更具有优势。[7-9] 埃索美拉唑口服常释剂型和注射剂收入2009年国家医保目录。近年来的研究表明,质子泵抑制剂可通过传统的作用机制抑制胃酸分泌而发挥治疗作,也能通过非抑酸作用,如抗炎症作用而保护胃黏膜,还有抗凋亡和抗氧化作用。[10]埃索美拉唑在肝脏的代谢比奥美拉唑少,生物利用度为89% (40 mg),半衰期为15h,耐受性较好。[11]埃索美拉唑镁因含药量低且不稳定,所以采用包衣上药的方式使空白丸芯载药,空白丸芯以微晶纤维素为材料,采用离心造粒法;然后通过流化床包衣技术在丸芯外包埃索美拉唑镁药物层,隔离层和肠溶层,制得上药丸,隔离丸,肠溶丸,也就是埃索美拉唑镁肠溶胶囊的中间体。[12]

在合成过程中会产生多种杂质。如表1所示,这些杂质的存在可能会影响药物的疗效,从而导致对人体的危害,因此需要对埃索美拉唑镁的缓释胶囊中间体中含有的杂质进行检测。

表1.杂质产生情况

杂质A 2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑

杂质B 4-去甲基奥美拉唑

杂质C 5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑

杂质I (5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑)

杂质E 奥美拉唑N-氧化物

1.2埃索美拉唑镁胶囊中间体质量分析方法

埃索美拉唑镁胶囊质量分析包含对埃索美拉唑镁胶囊成分的鉴别,杂质测定,含量均匀度,溶出度以及含量测定。埃索美拉唑镁肠溶胶囊中间体质量标准如表2所示。

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