然后，选取活性跨度较大的化合物建立GALAHAD药效团模型，选取最优药效团模型进行虚拟筛选并计算富集率。

最后，对CoMFA和CoMSIA模型的结果进行分析，通过两者得到的三维等效色块图设计新的化合物分子并对其活性进行预测。选取合适的蛋白与其进行分子对接，观察最后的打分值和氢键形成数。并用Discovery Studio 2.5软件计算新分子药物代谢动力学各参数值，对其进行分析。

2. 理论原理及计算方法

2.1 SYBYL软件

SYBYL软件是由美国的Tripos公司独立研发的主要应用于药物测试计算研究的软件。SYBYL软件是一个非常重要的计算机的辅助类药物设计（CADD）软件，在药物的分子设计和研发等许多方面都发挥着重要的作用。SYBYL软件集合包含了用于分子三维建模的基础功能模块和工具，使研究人员可以进行分子结构的搭建、比较、优化、多种分子力场的测试研究。SYBYL软件集合内嵌了多种分子力场的计算功能模块，包括AMBER，Tripos,MM2和MMFF94等。SYBYL 软件帮助科研人员探索蛋白质结构与功能，因此，通常被应用于生命科学方面。也正是这样，SYBYL软件为我们节省了不少人力、物力和财力，在医学界得到了一致的好评。SYBYL软件在进行分子对接时，能够自定义打分，用R-基团虚拟筛选的技术能够实现先导化合物的跃迁，R-基团虚拟筛选技术是为先导物找到活性好、质量高的新R-基团。化学库的设计，真正多样性、具有代表性以及合成可行性的化合物数据集可以在先导物识别与优化中加快识别活性小分子的速度。SYBYL软件提供的核心技术与工作流应用可以解决库的建立以及分子多样性提升等问题。在信息学中，可以从高通量与组合化学技术等现代研究方法产生的海量数据中提取有用的信息。如今，SYBYL软件已经成为 CADD 领域的佼佼者，获得了国内外科研人员的普遍青睐，在药物设计领域发挥着重要的作用。文献综述

2.2 分子对接

分子对接是药物研发和设计中十分关键的一种方法，它是通过受体特征及受体与药物间的彼此影响，从而完成对新型药物的设计，正是这样分子对接已成为CADD中不可或缺的一项技术。分子对接能预测受体和配体间的亲和力与结合模式，来实现对训练集中8个化合物的虚拟筛选。虚拟筛选大大节约了化合物的购买成本和生物测试时间，分子对接的好坏也是虚拟筛选成功与否的关键。从本质上来说，分子对接就是一个互补的过程，通过不断改进受体的位置、骨架等来搜索最优构型，再根据其预测的结果和亲和力找到最佳配体。分子对接与原先的DOCK不同，DOCK的接对方式仅仅是在片段间的，而现在则是直接在配体上寻找到最优构象，这样一方面能加速其优化效果，另一方面也提高了其搜寻实力。

2.3 三维定量构效关系

三维定量构效关系是通过计算分子的优化构象和原子电荷，来规划一个能够将所有分子包括在其中的三维网格。这种规划可以含蓄地反映大分子与药物分子间的非键相互作用，和之前的方法比较有了更明确的物理意义。现在已经被我们广为应用的3D-QSAR有：比较分子场方法（CoMFA)和比较分子相似性指数方法（CoMSIA)，此外，还有距离几何方法(DG) 、虚拟受体(Phesudo receptor)等方法。在上述的方法中，CoMFA构效关系模型化的方法， 是Cramer等人[26]在1988年提出了这个概念。其基本理论为药物与受体间由非共价键的方式结合，如果一组构型类似的分子以同样的方式和相同的受体结合位置作用时，则其四周分子场的分布也应是雷同的，由于化合物四周分子场之间存在着差异使得同系列的化合物产生的活性也有差异。因此在受体的三维结构还未知的情况下，CoMFA能够计算出一类同系化合物附近立体场和静电场的不同，从而来确定模型预测的药物分子的活性和它的构型特点。