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20世纪90年代，随着革兰氏阳性菌交叉耐药性的出现，医药研究者面临着前所未有的挑战[6]。问题的不断出现激发了人们对具有全新抑菌、杀菌作用机制的新型抗菌化合物研究的兴趣。明显地，新型抗菌药的研究和发展成为一种迫切需要。噁唑烷酮就是一类极有发展前景的新型全合成抗菌剂，具有全新的作用机制，主要通过抑制细菌蛋白的早期阶段。
噁唑烷酮类抗菌药是继磺胺类和喹诺酮类后的一类新型化学全合成抗菌药，具有抑制多重耐药革兰阳性菌的作用[7]。对耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素葡萄球菌、耐万古霉素肠球菌(VRE)、耐青霉素肺炎球菌和厌氧菌均有抗菌活性。噁唑烷酮具有独特的作用机制，作为一种新型的全合成抗菌药，主要抑制细菌蛋白合成的早期阶段，选择作用于50S核糖体亚单元上与30S亚基的结合点，以阻止70S核糖体起始复合物的形成，从而抑制细菌蛋白质的合成[8]。噁唑烷酮类抗菌药物这种独特的作用机理使得该类药物与其他蛋白质合成抑制剂的抗菌药物没有交叉耐药性，备受国内外医药界关注。
自从1978年美国Upjohn公司报道了S-6123对细菌和真菌有活性后，又发现DUPl05和DUP72对金黄色葡萄菌等革兰氏阳性菌有活性。Upjohn的研究者们在1995年合成了U-100592与利奈唑胺U-100766，两者对革兰氏阳性菌具有和万古霉素相似的抗菌活性。随着耐药菌的不断出现，噁唑烷酮作为重要的抗菌药物越来越受到关注，其合成方法也倍受药物研究学者的重视。开发具有新化学结构、抗菌机制独特、抗耐药性强新型噁唑烷酮类抗菌药成为化学家的重要课题[9]。
图 1.1 几种噁唑烷酮类药物的结构
1.3 利奈唑胺
1.3.1 利奈唑胺概述
科学家经过对噁唑烷酮类化合物的抗菌活性的构效关系的深入研究，经大量筛选实验，利奈唑胺(Linezolid)以其优异的抗菌性能脱颖而出.利奈唑胺(1inezolid，PNU-100766)是第一个应用于临床的新型噁唑烷酮类抗生素，2000年在美国首次上市[10]。利奈唑胺为全合成噁唑烷酮类抗菌药，对革兰阳性菌具有很强的抑制作用。这类抗菌药机制独特，主要抑制细菌蛋白质合成的最早阶段，而其他抗菌药抑制细菌蛋白质合成的最后阶段。由于该药作用机制独特，与其他药物无交叉耐药性，在临床对耐药G+菌感染的治疗已显示出优势。利奈唑胺在美国被批准用于治疗耐万古霉素的屎肠球菌感染、院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、非复杂性的皮肤及软组织感染、复杂性的皮肤和软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)[11]。该类药物在治疗耐多种药物的革兰阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的前景，全新的作用机制使其与其他抗菌药物无交叉耐药性而备受国内外医药界关注，有望成为继磺胺类、喹诺酮类之后又一大类新型的合成抗菌药。
名称：利奈唑胺
英文名：Linezolid
化学名称：
(S)-N-[3-(fluoro-4-morpholinophenyl)-2-oxooxazolidin-5-yl]-acetamide
CAS:165800-03-3[12]
结构式: 图1.2 利奈唑胺的结构
1.3.2 利奈唑胺的作用机制
利奈唑胺不仅仅是具有新结构的抗菌药，而且有着不同于其它抗菌药的作用机制。利奈唑胺不作用于翻译的延长和终止阶段，不影响met-tRNA和fmet-tRNA的合成[13]。利奈唑胺与核糖体的结合特异地发生50S亚基上，但是对30S亚基无亲和力。噁唑烷酮类药物可能通过于50S核糖体亚基P点结合，抑制蛋白质的合成，产生抑菌作用。本类药物不能像氯霉素和林可霉素一样抑制肽基转移酶，但可与氯霉素和林可霉素竞争结合点。由于本类药物的结合点在50S，因此可以认为对起始复合物的形成有抑制作用，而后者正是由30S亚基、fMet-tRNA、mRNA、GTP和起始复合物组成。研究结果显示，该类药物可以抑制fMet-tRNA与P点的结合。其与50S结合可抑制70S的形成[14]。本类药物的结合可以抑制肽键形成过程中肽键由A位点向P位点的易位。