1。1。1 化学性质
多柔比星,化学名称:
(2R,4S)-4-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-lyxo-hexopyranosyloxy)-2-hydroxyacetyl-1,2,3,4-tetr ahydro-2,5,12-trihydroxy-7-methoxynaphthacene-6,11-dione
分子式 C27H29NO11,分子量 543。52,桔红色固体粉末。溶于水、DMSO、THF 和一些醇,
不溶于丙酮、苯、乙醚、氯仿。水溶液为橙红色透明溶液。对光和湿度敏感,耐碱性差,容 易变质,通常做成盐酸盐进行保存。其化学结构如图 1 所示。
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图 1 多柔比星结构图
1。1。2 抗肿瘤机制
研究表明,多柔比星及其衍生物的抗肿瘤作用机制为[5, 6]:
(1)诱导细胞凋亡
激发细胞中多种凋亡通路,如 P53 凋亡通路、线粒体凋亡通路、JNK 凋亡通路、P58 凋 亡通路,最终能够诱导细胞凋亡。P53 是细胞中的抑癌基因,但是它不是直接作用于细胞的, 而是通过调节下游促细胞凋亡的基因表达作用的,它和细胞周期相关,可以提高肿瘤细胞对 治疗的敏感性。线粒体是细胞的能量工厂,它控制着相关因子,如细胞色素 C。线粒体细胞 膜完整性被破坏后,细胞色素 C 能够被释放促进细胞凋亡。JNK 即是应激活化蛋白激酶。在 体内,短暂的激活可以促进细胞生存,但长时间激活能够致死细胞。P58 也是是应激活化蛋 白激酶。多柔比星作用机制并不是单一的,是多个凋亡通路同时作用,最终结果是细胞凋亡。
(2)抑制 TOP-II 活性
TOP-II 是 DNA 复制必须酶,多柔比星类化合物能够抑制 TOP-II 活性,造成 DNA 早期 损伤,抑制核酸类物质生成,从而引起肿瘤细胞的凋亡。
(3)自由基作用模式 结构中的醌结构能够通过电子转移反应,生成氧自由基中间体而进一步发挥作用。
(4)破环 DNA
多柔比星类化合物带正电,能够与电负性生物大分子 DNA 结合,嵌入 DNA 中,干扰 DNA
正常解链过程以及酶的活性,破环 DNA 结构,从而杀死肿瘤细胞。
1。1。3 毒副作用
多柔比星的毒副作用主要包括:心脏毒性、骨髓毒性、肾脏毒性、神经系统毒性、皮肤 毒性、生殖毒性[7, 8],而心脏毒性是其主要毒性,也是毒副作用研究得最多的方面。
(1)心脏毒性
心脏毒性是多柔比星最显著的毒副作用,对其机制及防治方法研究的较多。目前研究表
本科毕业设计说明书 第 3 页 明,心脏毒性是由不同因素同时作用造成的,包括与心肌细胞的亲和力高,钙释放通道敏感 性改变,抑制心肌细胞遗传物质表达,抑制拓扑二酶影响心肌细胞基因转录,氧自由基作用,
线粒体凋亡等。
(2)骨髓毒性
骨髓抑制作用,严重会引起贫血。尤其是多药联用时候,情况更严重。
(3)肾脏毒性
存在剂量与时间依耐性,初次使用者甚至会出现急性中毒现象。
(4)神经系统毒性 释放神经毒素,影响神经通路,引发神经细胞变性。
(5)皮肤毒性
主要是药物溢出血管导致的炎症反应。
(6)生殖毒性
通过氧自由基,破环生殖细胞的 DNA 等遗传物质,影响生殖细胞正常生长。 除此之外,还有长期使用的耳毒性,支气管,隔膜毒性。
1。1。4 结构修饰
如图 1 所示,多柔比星的结构主要有两部分组成:多环稠合面以及氨基糖,两者之间通 过糖苷键相连。在正常人体的生理条件下,多柔比星带正电,这样一来就能与带负电的遗传 大分子 DNA 进行结合;氨基糖的结构主要功能是提高生物利用度、增加水溶性,有利于穿透 细胞膜;而多环稠合结构中的醌部分使得容易发生电子转移反应,产生氧自由基,增加毒性[9]。