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释放出 L-亮氨酰-多柔比星，再通过前列腺特异性抗原作用靶向给药，降低毒性；N-苄氧羰基

-丙氨酰-丙氨酰-天冬酰-多柔比星，它能通过天冬氨酰内肽酶特异性识别水解释放多柔比星， 起到靶向治疗的效果；以及最近研究的比较热门的 FAPα酶激活式的多柔比星前药。

1。2 FAPα简介

FAPα是肿瘤相关成纤维细胞表面特异性高表达的抗原分子，可以作为肿瘤三大组成之一 间质的靶标分子。

1。2。1 FAPα结构

成纤维细胞活化蛋白（FAP）是一种 II 型整合膜糖蛋白，属于丝氨酸蛋白酶家族[11]。结 构如图 2 所示：

图 2 FAPα结构示意图

它是由一个短的细胞质尾（氨基酸 1-6）、一个单一的疏水跨膜区域（氨基酸 7-25）和 一个大胞外区（氨基酸 26-761）组成。该胞外区被假定为包括两个主要的结构域：一个七叶 片螺旋桨结构域（氨基酸 99-499）和一个水解酶结构域（氨基酸 500-761），该区域包含催 化三联体。催化三联体由一个位置在 624 位丝氨酸，一个位置在在 702 位天冬氨酸和一个位 置在在 734 位组氨酸构成。三联体于 FAPα的中心、七叶片螺旋桨结构域位于催化三联体顶部， 它们对于酶的活性至关重要。

1。2。2 FAPα活性

FAPα是具有双重活性的蛋白酶，即凝胶酶和丝氨酸蛋白酶。作为丝氨酸蛋白酶同时具有 二肽酶和肽链内切酶活性，即只要是 N-端第二位由脯氨酸与另外的氨基酸或小分子形成的肽

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键，无论 N 端是否封闭，均可以被 FAPα特异性水解[12]。

1。2。3 FAPα与肿瘤细胞关系

（1）肿瘤组织中特异性表达

免疫组化学研究表明，正常的成人组织没有 FAPα表达，虽瞬时表达在胎儿的一些细胞间 质组织中，但主要表达于恶性上皮癌细胞基质，主要是胰腺癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌[13]。

（2）对于肿瘤生长、增殖等方面有促进作用

Huang 等[14]设计小鼠模型，高表达 FAPα的小鼠细胞生长速度快，而不表达的生长缓慢， 而且发现高表达小鼠肿瘤组织中微血管密度显著升高，证明了 FAPα对于肿瘤细胞生长，尤其 是血管生长的促进作用。不仅如此，Cheng 等[15]利用动物模型引入 FAPα抗体，发现在 FAPα 活性受到抑制后，肿瘤细胞的生长速度明显减慢。文献综述

1。2。4 针对 FAPα的靶向药物治疗

由于，FAPα在肿瘤细胞中特异性表达、稳定性好，属于内源性的天然肿瘤靶标，国内外 不少学者相继开展基于 FAPα酶靶向抗肿瘤药物研究工作。主要有三大研究：FAPα单克隆抗 体，FAPα酶活性抑制剂，通路抑制剂。从 70 年代发明抗体技术后，抗体技术得到广泛应用， 如单克隆抗体 F19 人源化的昔洛珠单抗（Sibrotuzumab），用于治疗转移性结肠癌。目前， 已进行临床试验。针对 FAPα特异性二肽底物缬氨酰-脯氨酸进行硼酸化后得到的酶活性抑制 剂 Talabostat,作为第一个 FAPα酶活性抑制剂，现已进入Ⅱ期临床试验，主要用于治疗直肠癌。 此外，FAPα通路抑制剂，即通过抑制信号转导来实现针对肿瘤的靶向性治疗。以上三个研究 方面，虽有一定效果，但不可避免的有一定的局限性。单克隆抗体主要缺陷在于分子量大， 难以在病灶达到有效浓度而且会引发严重的机体免疫反应；酶活性抑制剂虽然能够有效抑制 活性，间接减缓肿瘤的生长，然后远远达不到治愈的效果；而最后一种通路抑制剂要求对 FAPα 接合物和整个通路机制了解十分清楚，目前仍然处于探索阶段，作为一种不成熟的技术手段， 依然有很长路要走。而酶激活式靶向前体药物经过几十年发展，已经取得了一定的成果[16]。