其核心思想是将具有靶向性的先导物即机体内源或外源的酶与有细胞毒性化合物通过一 定化学物理手段结合，形成非活性化合物，即前药。等到前药进入体内，在先导物帮助下到 达靶点后，此时酶选择性激活相关位点，释放出细胞毒性化合物，起到治疗肿瘤的目的。由 于 FAPα满足靶标条件，完全可以设计以 FAPα为靶标的酶激活式前药，目前此类药物国内研 究的比较少，主要有 FAPα激活式的多柔比星（dox）前药[17]，表多柔比星（epi）前药[18]。 1。3 存在问题及本文研究内容

FAPα激活式多柔比星前药的文献报道效果很好，但其合成方法有很大改进空间，如反应来,自,优.尔:论;文*网www.youerw.com +QQ752018766-

时间过长、需要用重蒸的溶剂、麻烦的后处理和严格的 pH 控制等。 本研究拟通过研究已有的合成路线，针对反应条件及操作上的缺点，探索优化设计出新

的合成路线。在此基础上，通过药理学研究，探索建立 FAPα酶激活式前药的生物活性评价体 系，为新型化疗药物的 FAPα酶激活式前药研究奠定基础。

2 FAPα酶激活式多柔比星前药合成

2。1 设计思路

根据药物靶向前药设计理论，核心是靶标的确定。多柔比星作为待修饰的药物分子有可 修饰的活性位；FAPα作为肿瘤相关成纤维细胞表面特异性高表达的酶，完全符合靶标的要求， 而且目前已经成功验证了 FAPα酶激活式的 DOX，EPI 前药的相关生物活性，有直接的实例 经验可供参考。思路简单表示如下：

确定多柔比星修饰可行性 确定 FAPα作为靶标的可信性 查阅已有合成路线 针对缺点设计优化

2。2 合成路线设计

根据文献中报道的多柔比星 FAPα酶激活式前体药物 N-苄氧羰基一甘脯酞多柔比星

（Z-GP-DOX）的合成方法[19, 20]，优化设计出新的合成路线。