1。3。2适应证和用途 8

1。3。3剂量和给药方法 8

1。3。4  不良反应 9

1。4本课题的研究意义 9

第二章  实验部分 10

2。1仪器与试剂 10

2。1。1实验设备及分析仪器 10

2。1。2相关原料及试剂来源 11

2。2  化学合成部分 12

2。2。1   2， 3- 二氯-N-[2-({(1R)-3-甲基-1-[3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-亚甲基-1，3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基）-2-氧代乙基]苯甲酰胺（I-1）的制备 12

2。2。2  N，N'，N” - [环硼氧烷-2,4,6-三基三[[（1R）-3-甲基丁烷-1,1-二基]氨基（2-氧代乙基-2,1-二基）]三（2,5-二氯苯甲酰胺）（I-2）的制备 12

2。2。3  4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸(I-3)的制备 13

2。3阿西佐米及其中间体的含量测定与结构表征 13

2。3。1 2， 3- 二氯-N-[2-({(1R)-3-甲基-1-[3aR,4R,6R,7aS)-3a,5,5-三甲基六氢-4,6-亚甲基-1，3,2-苯并二氧硼烷-2-基]丁基}氨基）-2-氧代乙基]苯甲酰胺（I-1）的含量测定及表征 13

2。3。2   N，N'，N” - [环硼氧烷-2,4,6-三基三[[（1R）-3-甲基丁烷-1,1-二基]氨基（2-氧代乙基-2,1-二基）]三（2,5-二氯苯甲酰胺）（I-2）的含量测定及表征 16

2。3。3  4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸(I-3)的含量测定及表征 18

第三章  条件优化及结果讨论 21

3。1 I-1反应实验条件的改变 21

3。1。1。 温度对该反应的影响 21

3。1。2。 时间对该反应的影响 22

3。1。3。 DMF换为DCM对反应的影响 24

3。2 工业生产与小试的区别及工艺优化 25

3。3 本章小结 25

第一章 引言

1。1多发性骨髓瘤的现状

多发性骨髓瘤（Multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性增殖性的恶性血液病，约占血液肿瘤的10% ，占所有恶性肿瘤的1%,发生于骨髓中的一种浆细胞，癌变的浆细胞会产生异常的蛋白。由于正常免疫球蛋白的生成受抑，因此容易出现各种细菌性感染。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。[1]常伴有多发性溶骨性损害、贫血、肾脏损害、高钙血症。本病多发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。多发性骨髓瘤属罕见癌症，每年新发病例在美国约为20，000人、全球约为114，000人。

多发性骨髓瘤的病因至今仍未明确，MM的病理生理非常复杂，与多种因素相关，如细胞因子、黏附分子、血管新生、耐药机制等等。目前骨髓瘤的治疗手段和疗效仍很有限, 目前临床采取化疗为主的综合治疗，通过MP、M2、VAD、DVD等方案为主的化疗, 而 MP 方案（口服马法兰和强的松）是多年来的标准治疗方案，但完全缓解率低且患者不能长期生存，约70%患者化疗有效，但多次化疗易产生耐药，成为难治性骨髓瘤。[2]很多复发难治性患者并无特殊治疗方法，需要大力研究新的治疗方法，近十年来靶向治疗仍是重点治疗策略。论文网