1。2抗多发性骨髓瘤药物研究进展       

靶向治疗随着分子生物学技术的发展和对其发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。目前，MM靶向治疗相关研究主要集中在针对骨髓瘤微环境开发新的靶向治疗药物并鉴定其疗效、促进免疫调节和联合应用新药延迟或阻止MM进展这几个面。[3]

新药的不断发展大大改善了MM患者预后，使MM患者的中位生存时间由原来的俩三年延长至7-8年。如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、阿西佐米及免疫调节药物来那度胺、沙利度胺等靶向治疗新药，可克服骨髓瘤细胞对传统治疗的耐药，已在复发难治性MM患者中显示出良好疗效，甚至可联合美法仑和泼尼松治疗老年初发MM。这两种新药与之前的传统方案广泛联合，大大提高了初发MM患者的缓解率，延长了其疾病无进展生存期，并大大改善了患者总生存率，为很多患者带来了福音。

1。2。1免疫调节剂

沙利度胺和来那度胺治疗药物作为第一、二代免疫调节剂，已分别在国内外临床被广泛使用。[4]泊马度胺是第三代免疫调节剂， 2013年2月8日被美国FDA批准治疗复发难治MM，能克服硼替佐米和来那度胺的耐药性，且血栓栓塞事件发生率低。沙利度胺联合MP方案治疗老年MM也很有效，较单用MP方案疗效更加明显，患者耐受性也较好。[5]泊马度胺有独立的药物活性，同时在联合用药时亦有较好疗效，许多针对泊马度胺联合现有药物或开发中新药化疗的研究也正在进行中。

1。2。2组蛋白去乙酰化酶抑制剂HDAC

组蛋白去乙酰化酶抑制剂是近年治疗多发性骨髓瘤的一种新型、有效的药物，帕比司他(Faryda)就是广谱组蛋白脱乙酰酶抑制剂，通过阻断组蛋白脱乙酰酶发挥作用，该药能够对癌细胞施以严重的应激直至其死亡，并且健康的细胞不受到任何影响。2015年2月，经历大起大落的抗癌新药Faryda最终获得FDA青睐。FDA已批准帕比司他联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案（包括Velcade和一种免疫调节药物）治疗失败的多发性骨髓瘤患者群体。此次批准，也标志着Faryda成为用于治疗多发性骨髓瘤的首个组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

1。2。3蛋白酶体抑制剂

蛋白酶体抑制剂能通过抑制蛋白酶体活性进而干扰和影响细胞原有的功能。尤其对肿瘤细胞生长有明显的抑制作用。这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法被证明在动物模型以及人体试验中都非常有效。硼替佐米是第一种用作化学治疗药物的蛋白酶体抑制剂，硼替佐米主要被用于多发性骨髓瘤的治疗。卡非佐米(carfilzomib)是第二代蛋白酶体抑制剂，2012年7月20日被美国FDA批准用于治疗复发难治MM。[6]阿西佐米（ixazomib）是一类蛋白酶体抑制剂，它通过阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，阻碍多发性骨髓瘤细胞增长与生存而发挥作用,是全球首个被证实用于复发或难治多发性骨髓瘤(MM)患者的口服产品。2011年，Ixazomib在美国和欧洲被认定为用于多发性骨髓瘤的孤儿药。2014年，Ixazomib被FDA认定为用于复发或难治AL淀粉样变的突破性治疗药物。它还是第一种进入3期临床试验的口服蛋白酶体抑制剂，目前它的5项全球性3期试验正在进行中。[7,8]文献综述

阿西佐米是2015年11月20日由FDA批准上市的治疗多发性骨髓（MM）的药物。该药由日本Millennium公司（被武田收购）研发，生产及销售。商品名为Ninlaro，英文通用名为Ixazomib，分子式：C20H23BCl2N2O9，分子量：517。12，CAS号：1201902-80-8，溶剂/溶解度：DMSO 103 mg/mL; Water <1 mg/mL，中文化学名为4-羧基-2-[(1R)-1-[[2-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基]氨基]-3-甲基丁基]-6-氧代-1,3,2-二氧硼杂环己-4-乙酸，英文化学名为4-(R,S)-(carboxymethyl)-2-((R)-1-(2-(2,5-dichlorobenzamido)acetamido)-3-methylbutyl)-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid ，其结构式如图1。1所示。